Содержание

• Борьба с избыточным весом: личный опыт Кимберли Шош и её опыт с Wegovy
• Разработка препаратов GLP-1: от исследований к коммерческому успеху
• Биология GLP-1 и его воздействие на мозг
• Естественная роль GLP-1 в пищеварении и регуляции глюкозы
• Как работают синтетические аналоги GLP-1
• Влияние препаратов GLP-1 на мозг
• Области мозга, участвующие в регуляции аппетита
• Роль нейронов препроглюкагона (PPG)
• Побочные эффекты: влияние на зависимости и компульсивное поведение
• Различия в эффективности препаратов GLP-1
• Будущее препаратов GLP-1

Избыточный вес и компульсивное переедание — это проблемы, с которыми сталкиваются миллионы людей по всему миру. Несмотря на многочисленные попытки, включающие диеты, физические упражнения и терапию, многим так и не удается найти эффективное решение. Однако новейшие разработки в области фармакологии, такие как препараты на основе GLP-1, дают надежду на изменение ситуации. В этой статье мы расскажем истории людей, чьи жизни изменились благодаря одному из таких препаратов, и рассмотрим научные исследования, стоящие за этими революционными лекарствами.

1. Борьба с избыточным весом: личный опыт Кимберли Шош и её опыт с Wegovy

У Кимберли Шош всегда был избыточный вес. Когда ей было 5 лет, врачи пытались выяснить, почему так происходит. С тех пор в ее жизни участвовали диетологи и персональные тренеры, и в конечном итоге она обратилась к терапевтам, чтобы вылечить свое компульсивное переедание и тревогу, связанную с весом. Однако ответы так и не были найдены, а решения никогда не были долговечными.

В 43 года Шош прописали препарат для похудения под названием Wegovy — один из препаратов нового класса, имитирующих GLP-1 (глюкагоноподобный пептид-1) – гормон, ответственный за выработку инсулина. Первую дозу Шош приняла в марте 2024 года, введя ее себе с помощью иглы. За пару месяцев она похудела почти на 9 килограмм, и это было здорово. Но потеря веса казалась бонусом по сравнению с поразительным изменением ее реакции на еду.

Шош заметила перемены в течение 48 часов: однажды ее сын ел попкорн, перекус, от которого она никогда не могла отказаться, и она прошла мимо тарелки. «Это было похоже на то, как будто какая-то часть моего мозга, которая всегда была там, просто затихла», — говорит она.

Кроме того, её привычки в еде улучшились, а беспокойство уменьшилось.

2. Разработка препаратов GLP-1: от исследований к коммерческому успеху

Шош не одинока в своих описаниях того, как Wegovy поборол навязчивые мысли о еде – опыт, который все чаще называют «уменьшением пищевого шума». Исследователи, некоторые из которых положили начало разработке таких лекарств-блокбастеров, хотят понять, почему. Среди них биохимик Светлана Мойсов из Рокфеллеровского университета. Мойсов провела около 50 лет, исследуя гормоны кишечника, которые могут быть ключевыми для регулирования уровня глюкозы в крови. В поисках потенциальных методов лечения диабета 2 типа Мойсов в конечном итоге сосредоточилась на одном гормоне: глюкагоноподобном пептиде-1 (GLP-1).

Ее последовательность белка в 1980-х годах стала исходным шаблоном для таких препаратов, как Wegovy. Лекарства, называемые агонистами рецептора GLP-1, используют синтетическую версию натурального вещества для активации рецепторов гормона. Первые из них появились в 2005 году. В 2017 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило семаглутид, теперь широко известный как Ozempic.

За годы, прошедшие с момента выхода Ozempic на рынок, препараты GLP-1 взлетели до небес, превратившись в многомиллиардную индустрию с сюрреалистическим рядом успехов, сначала как эффективное средство от диабета, а затем как хит для снижения веса.

Wegovy, версия семаглутида, специально предназначенная для снижения веса, стала доступна в 2021 году. Оба препарата были созданы Novo Nordisk; другие фармацевтические компании разработали аналогичные. Одно исследование 2024 года в США показало, что каждый восьмой взрослый сообщил, что принимал препарат GLP-1.

Мойсов и другие исследователи знают, что такие препараты заставляют людей терять вес, потому что они снижают аппетит и, как следствие, потребление пищи. Они заставляют людей чувствовать себя сытыми. Но у ученых нет технического определения так называемого пищевого шума, и они только начинают понимать, как синтетический GLP-1 действует не только в пищеварительной системе, но и в мозге.

Такая работа проливает свет на нейробиологические объяснения голода и сытости, удовольствия и вознаграждения, а также на то, почему эти ощущения, столь важные для выживания, могут быть нарушены, вызывая модели компульсивноого и аддиктивного поведений. Сейчас нужно изучить именно эти процессы, а затем — понять биологию, лежащую в основе эффектов Ozempic на мозг.

3. Биология GLP-1 и его воздействие на мозг

GLP-1 — один из многих важных гормонов кишечника, которые помогают контролировать пищевое поведение, усвоение питательных веществ, пищеварение и общий баланс энергии, поступающей в организм и используемой им. За последние несколько десятилетий несколько гормонов из различных систем организма, участвующих в приеме пищи, рассматривались в качестве потенциальных средств лечения ожирения и диабета, но GLP-1 стал лидером, по крайней мере, в фармакотерапии.

4. Естественная роль GLP-1 в пищеварении и регуляции глюкозы

Частично это связано с тем, что GLP-1 принадлежит к группе гормонов, называемых инкретинами, которые стимулируют выработку инсулина в ответ на прием пищи. В исследовании 1987 года Мойсов и ее коллеги вводили GLP-1 в модель поджелудочной железы крыс, чтобы проверить, стимулирует ли гормон секрецию инсулина. Результаты показали, что по мере повышения уровня GLP-1, уровень инсулина также повышался.

Основной путь поступления GLP-1 в кишечнике выглядит следующим образом: когда человек ест пищу, высвобождается массив гормонов, в том числе GLP-1, которые способствуют усвоению и перевариванию пищи. Когда пища расщепляется на глюкозу и другие молекулы в пищеварительном тракте, GLP-1 высвобождается из кишечника. Уровень гормона медленно повышается, а затем резко возрастает, сигнализируя о насыщении.

Некоторое количество GLP-1 в циркулирующей крови связывается непосредственно с рецепторами поджелудочной железы, вызывая высвобождение инсулина. Гормон также может захватывать рецепторы блуждающего нерва — длинного черепно-мозгового нерва, который передает сообщения между мозгом и органами по всему телу. Пока человек ест, гормональные сигналы, передаваемые через блуждающий нерв, приказывают поджелудочной железе вырабатывать инсулин, который преобразует глюкозу в энергию и снижает уровень глюкозы в крови. Повышение и падение уровня сахара в крови может влиять на чувство голода и насыщения.

5. Как работают синтетические аналоги GLP-1

GLP-1 недолговечен в своей естественной форме. В течение одной или двух минут молекула разбирается ферментами в крови и выводится почками. Поэтому в 1990-х фармацевтические компании начали создавать синтетические версии GLP-1, надеясь получить прочную, более долговечную структуру. Ученые добились успеха в соединении в слюне ящерицы семейства ядозубы, которое похоже на человеческий GLP-1, но гораздо более стабильно. Исследователи прикрепили длинную цепочку липидов, которые могут связываться с альбумином — белком в крови, который служит носителем для препарата — и поддерживать соединение активным в течение часов или даже дней.

Примерно в 2021 году история агонистов рецепторов GLP-1 приняла драматический оборот. Спрос на лекарства резко возрос, поскольку знаменитости и влиятельные лица в соцсетях начали делиться своим опытом использования Ozempic не по прямому назначению для достижения невероятной потери веса. По мере того, как все больше и больше людей принимали наркотики, распространялись истории о «пищевом шуме», и исследователи начали еще более внимательно изучать то, что происходит в мозге.

Мэтью Хейс, диетолог-невролог из Пенсильванского университета, изучавший GLP-1 и другие гормоны кишечника с 2006 года, объясняет, что такие препараты работают отчасти потому, что они замедляют пищеварение и модулируют уровень глюкозы. Некоторый метаболический эффект вызывает потерю веса, но он вносит лишь незначительный вклад. То, как препараты GLP-1 вызывают потерю веса, связано с подавлением потребления пищи — с чувством сытости. Повышенное чувство сытости означает, что люди едят меньше и реже, объясняет Хейс.

6. Влияние препаратов GLP-1 на мозг

Ученым уже давно известно, что GLP-1 выполняет вторичную функцию сигнала насыщения — сигнал мозгу прекратить есть. В 1996 году исследователи ввели GLP-1 непосредственно в мозг голодных крыс, и потребление пищи грызунами снизилось на целых 95%.

Исследование стало одним из первых доказательств того, что гормон оказывает влияние на мозг. Это связано с тем, что все чувства, связанные с голодом или сытостью, в своей основе управляются мозгом. Мозг всегда был задействован в этой цепочке, но новые лекарства GLP-1 помогают исследователям сосредоточиться на мозге как на «центре регулирования поступления и вывода энергии.

7. Области мозга, участвующие в регуляции аппетита

Аппетит — стремление есть — биологически мотивируется тремя основными ощущениями: голодом, сытостью и вознаграждением. Все три сообщаются друг с другом, и здесь разные части мозга играют свою роль:

• Гипоталамус — миндалевидная структура у основания мозга — участвует в возникновении чувства голода или истощения;
• задний мозг, включая области ствола мозга, играет свою роль в чувстве сытости;
• этих областях мозга передаются через сеть оси кишечник-мозг, и они усеяны рецепторами GLP-1. Фактически, эти рецепторы распространены по всему телу. Хейс считает, что причина, по которой так много клеток и нейронов вырабатывают рецепторы GLP-1, заключается в том, «они хотят на него реагировать».

Когда высвобождаемый из кишечника GLP-1 прикрепляется к блуждающему нерву, нерв посылает сигналы вверх по стволу мозга к ядру одиночного пути (nucleus tractus solitarii, NTS), пучку сенсорных нейронов в глубине мозга. Ядро одиночного пути — это первое место, которое получает все входящие сигналы сытости из кишечника. Это как центр обработки для контроля энергетического баланса.

Из-за короткой продолжительности жизни маловероятно, что природный GLP-1, вырабатываемый в кишечнике, достигнет достаточно высоких концентраций в мозге, чтобы повлиять на чувство насыщения. Но NTS не просто передает поступающие сигналы о насыщении из кишечника — он также сам производит GLP-1.

8. Роль нейронов препроглюкагона (PPG)

Хотя детали механизма еще не до конца изучены, исследователи обнаружили, что основным источником GLP-1 в мозге являются нейроны препроглюкагона (Preproglucagon, PPG) в NTS. При активации нейроны действуют как аварийный тормоз в конце еды, посылая сигнал прекратить есть и наполняя его GLP-1.

Такая техника эффективно отключает области мозга, отвечающие за реакцию на питание, гомеостатический контроль, энергетический баланс и принятие решений по выбору еды, а также за желание принять пищу и импульсивное поведение, связанное с едой. Для людей с ожирением эти нейроны и гормональная активность могут быть ключом к разгадке, которую выявляют новые лекарства.

По сравнению с природным гормоном, препараты имеют более прочную структуру, которая лучше противостоит разложению и позволяет нейронам PPG оставаться биоактивными в течение нескольких часов — новейшие формулы могут действовать до недели. Это дает нейронам возможность воздействовать на мозг и стимулировать рецепторы в течение более длительных периодов времени.

На животных моделях появляется все больше доказательств того, что лекарства проникают через гематоэнцефалический барьер — защитную мембрану, окружающую большую часть мозга, — проникая в «протекающие» области, такие как NTS. Один из способов проникновения — это использование таницитов, клеток, которые помогают поддерживать энергетический баланс между периферической и центральной нервными системами и позволяют питательным веществам, гормонам и лекарствам преодолевать гематоэнцефалический барьер. Исследователи сейчас изучают, какое количество GLP-1 попадает в мозг, куда именно попадают лекарства и какое поведение или функции они вызывают.

9. Побочные эффекты: влияние на зависимости и компульсивное поведение

Другой случай рассказывает о 32-летней Меранде Холл, которая с периода старшей школы ежедневно занималась спортом. Но она ела почти постоянно и с детства имела лишний вес. Даже когда Холл чувствовала себя физически сытой, ее мозг был занят мыслями о еде. «Пока я ела, я думала о следующем приеме пищи», — говорит Холл.

В августе 2023 года, когда Холл начала принимать Wegovy, она весила 123 килограмм. 9 месяцев спустя она похудела на 35 килограмм, и у нее пропали навязчивые мысли о еде. Однако исчезающее желание переедать не ограничивалось едой. Холл говорит, что раньше она была заядлой любительницей выпить.

Некоторые пациенты, как и Холл, использующие агонисты рецепторов GLP-1, сообщают не только о снижении желания есть, но и об уменьшении тяги к алкоголю, никотину, наркотикам, интернет-шопингу, обгрызанию ногтей и другим зависимостям. Эти эффекты стимулируют поток исследований возможных перекрывающихся цепей, связывающих компульсивное поведение, аппетит и сытость.

Нейроны, которые вырабатывают дофамин — химическое вещество, играющее ключевую роль в мотивации и удовольствии, — проецируются в прилежащее ядро, структуру среднего мозга, важную для получения вознаграждения и формирования удовольствия.

Как и другие структуры мозга, прилежащее ядро ​​имеет рецепторы GLP-1. Исследования показали, что у животных выброс дофамина достигает пика после того, как они съедают сладкую пищу из сахарозы, а также после того, как они подвергаются воздействию кокаина или опиоидов. Но во время работы агониста GLP-1 выброс дофамина практически подавляется, и вознаграждения не достигают своего пика.

В экспериментах на людях ученые наблюдали, что те же самые неврологические пути стимулируются, когда люди играют в азартные игры или употребляют наркотики, или когда уровень сахара в их крови искусственно изменяется, чтобы стимулировать голодание.

Нарколог Лоренцо Леджио поясняет, что одна из причин, по которой еда активирует пути вознаграждения, заключается в том, что она необходима для выживания. Визуальные образы, вкус, запах, память и другие сигналы работают вместе, чтобы подкрепить процесс поиска пищи, и GLP-1 пытается каким-то образом держать этот процесс под контролем. Например, вы начинаете есть торт. Вам он нравится, но что мешает вам съесть, например, 20 кусочков торта? GLP-1 — один из триггеров, который увеличивает ваше насыщение. В этот момент гормон уменьшает ваше вознаграждение за поедание, ваше удовольствие от торта.

Леджио входит в число растущего числа исследователей, изучающих влияние препаратов GLP-1 на путь вознаграждения при потенциальном лечении зависимости. В недавно завершившемся клиническом исследовании специалисты проверили безопасность и эффективность ежедневных инъекций агониста рецептора GLP-1, лираглутида, людям, которые лечатся от расстройств, связанных с употреблением опиоидов. Наблюдалось снижение тяги к опиоидам примерно на 40%. (Результаты исследования еще не опубликованы.)

Также был обнаружен эффективный метод, при котором препараты GLP-1 назначаются в сочетании с анальгетиком бупренорфином, предназначенным для лечения расстройств, связанных с употреблением опиоидов. Бупренорфин сам по себе является опиоидом, и люди, принимающие его в качестве лекарства, могут продолжать испытывать тягу к наркотикам. Ученые надеются, что добавление препаратов GLP-1 может помочь снизить количество необходимого бупренорфина.

10. Различия в эффективности препаратов GLP-1

Эндокринолог Аня Ястребофф рассказывает своим пациентам, что препараты GLP-1 могут изменить их желание есть. Но не все испытывают одинаковые последствия. Некоторые люди, принимающие семаглутид, потеряли до 20% массы тела. В одном исследовании почти 18% пациентов потеряли менее 5% массы тела.

Другие не могут переносить такие препараты из-за их побочных эффектов, особенно сильной тошноты и диареи — исследование 2021 года показало, что 4,5% людей, принимавших семаглутид, прекратили прием препарата из-за проблем с желудочно-кишечным трактом. Ученые сейчас пытаются понять, почему эффективность так сильно различается.

Естественные уровни GLP-1 могут различаться у разных людей, и это, возможно, объясняет различную предрасположенность к увеличению веса или диабету. Например, некоторые люди едят слишком много и все равно не чувствуют себя сытыми. Отчасти это может быть связано с тем, что уровень GLP-1 у них не повышается после одного приема пищи. У таких людей синтетические препараты GLP-1 могут работать лучше, чем у людей с естественным более высоким уровнем GLP-1.

Мэтью Хейс задается вопросом, могут ли люди, не реагирующие на лекарства, иметь мутации в своих рецепторах GLP-1 — и может ли это быть частью того, почему они изначально набирали лишний вес. Он предполагает, что рецепторы GLP-1 у некоторых людей могут иметь генетические различия, которые могут влиять на то, насколько хорошо гормон связывается с рецептором и активирует последующие пути инсулина и насыщения.

11. Будущее препаратов GLP-1

Фармацевтические компании в настоящее время создают еще более мощные лекарства для снижения веса, воздействуя одновременно на несколько рецепторов гормонов кишечника. В препарате Тирзепатид компании Eli Lilly используются синтетические версии GLP-1 и желудочного ингибирующего полипептида. Клинические испытания показали, что люди теряют более 25% веса тела за 88 недель.

В США сейчас проводятся тысячи исследований агонистов рецептора GLP-1. Крупное многолетнее исследование, которое показало, что семаглутид снижает риск сердечного приступа и инсульта на 20%, помогло Wegovy получить одобрение FDA в качестве средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний в начале этого года.

Снижение веса, скорее всего, сыграло большую роль в здоровье сердца, но исследователи также находят убедительные доказательства того, что GLP-1 и лекарства могут уменьшать воспаление при связывании с рецепторами. Такое наблюдение теперь открывает возможности для клинических испытаний препаратов при заболеваниях, которые менее явно связаны с метаболическими нарушениями, включая болезни Альцгеймера, Паркинсона, депрессию и даже рак.

По мере появления новых результатов препараты GLP-1 меняют взгляды исследователей и врачей на массу тела. Проблемы со здоровьем, которые проявляются в виде диабета или ожирения, в первую очередь считаются периферическими расстройствами — проблемами поджелудочной железы, печени или тканей тела, — но это только часть картины. Препараты GLP-1 позволяют лучше понять физиологию ожирения как нейрометаболического заболевания.