Раскрыты общие принципы работы генных регуляторных сетей

За последние 20 лет исследователи в области биологии и медицины использовали модели булевых сетей для имитации сложных биологических систем и поиска решений, в том числе новых методов лечения рака толстой кишки.

«Модели булевых сетей основаны на предположении, что каждый ген в регуляторной сети клетки может находиться только в одном из двух состояний - включенном или выключенном», - объясняет Клаус Каделька, биолог-систематик и доцент математики Университета штата Айова.

Каделька и студенты-исследователи опубликовали исследование в научном журнале Science Advances, которое анализирует общие принципы проектирования математических моделей для генных регуляторных сетей.

По словам Кадельки, демонстрация того, какие особенности регуляторных сетей формировались в процессе эволюции на протяжении миллионов лет, может «направлять процесс построения точных моделей» для математиков, программистов и синтетических биологов.

«Эволюция сформировала сети, которые управляют принятием решений в наших клетках, очень конкретными, оптимизированными способами. Синтетические биологи, пытающиеся сконструировать генные цепи для выполнения нужных функций, могут учиться у такого эволюционного дизайна», - отмечает Каделька.

Генные регуляторные сети определяют, какие процессы протекают в клетках организма и где именно. Например, они заставляют клетки слизистой оболочки желудка, но не клетки глаз, вырабатывать соляную кислоту, хотя во всех клетках организма содержится одна и та же ДНК.

На листе бумаги Каделька нарисовал простую гипотетическую модель генной регуляторной сети. Ген A производит белок, который активирует ген B, ген B включает ген C, а ген C, в свою очередь, подавляет активность гена A. Такая отрицательная обратная связь аналогична принципу работы кондиционера, который выключается после того, как температура в помещении достигает заданного значения.

Однако реальные генные регуляторные сети могут быть очень большими и сложными. Одна из проанализированных в исследовании моделей булевых сетей включает более 300 генов. Помимо отрицательных обратных связей, в генных сетях могут присутствовать положительные обратные связи и прямые регуляторные петли, усиливающие или задерживающие ответную реакцию сети. Также распространены дублирующие гены, выполняющие одинаковые функции.

Среди этих и других общих принципов организации генных сетей, описанных в статье, Каделька особо выделяет «канализацию» - иерархическую структуру сети, при которой одни гены играют более важную роль в регуляции, чем другие.

Доступные данные, полученные в ходе студенческих исследований

Каделька подчеркивает, что выполнение этого масштабного проекта было бы затруднительным без существующей в университете "Программы наставничества для первокурсников". Эта программа связывает талантливых студентов с возможностями участия в исследованиях по различным направлениям.

Студенты помогли Кадельке разработать алгоритм для анализа 30 миллионов научных статей из биомедицинских журналов с целью выявления работ, наиболее вероятно содержащих модели булевых биологических сетей. После детального изучения около 2000 отобранных статей, исследователи собрали данные примерно по 160 моделям генных сетей, включающим почти 7000 регулируемых генов.

Одним из соавторов статьи стал Аддисон Шмидт, ныне старшекурсник в области компьютерных наук. Будучи первокурсником в 2021 году, он создал онлайн-базу данных для этого проекта.

«Основная польза проведенного исследования состоит в том, что оно собирает и унифицирует данные о булевых моделях генных регуляторных сетей из многочисленных источников, представляя их вместе с инструментами анализа через единый веб-интерфейс. Это делает собранные данные более доступными, а интерфейс позволяет использовать инструменты анализа без необходимости знания программирования», - поясняет Шмидт.

Как отмечает Каделька, системные биологи уже использовали созданную базу данных в своих исследованиях и выражали благодарность за предоставленный ресурс. Он планирует и дальше поддерживать и обновлять веб-сайт, а также изучать, почему в процессе эволюции формировались именно такие принципы организации генных регуляторных сетей, а не какие-то другие.

Что касается Аддисона Шмидта, то он отмечает, что работа над этим проектом в качестве первокурсника помогла ему расширить свои навыки программирования на языке Python и приобрести опыт применения своих умений в исследовательской деятельности.

«Этот проект также мотивировал меня участвовать в других исследованиях в Университете штата Айова, где я разработал дополнительные инструменты анализа данных и еще один веб-сайт для их представления», - делится Шмидт.

Он добавляет, что высоко ценит наставничество Кадельки и надеется, что Программа наставничества для первокурсников будет и дальше способствовать вовлечению студентов в исследовательскую работу в университете.