Программируемая смерть: как белок-защитник становится убийцей клеток

Исследователи из Института исследования мозга МакГоверна при Массачусетском технологическом институте (MIT) совершили важное открытие в области изучения механизмов клеточной смерти. Научная группа под руководством Роберта Хорвица, профессора биологии MIT, разгадала давнюю загадку о том, как определённый белок может одновременно предотвращать и стимулировать программируемую гибель клеток. Результаты исследования были опубликованы в журнале Science Advances.

Программируемая клеточная смерть, известная как апоптоз, играет ключевую роль в жизненном цикле организмов – от раннего развития до старости. Недостаточный уровень апоптоза приводит к избыточному накоплению клеток, что может спровоцировать развитие рака или аутоиммунных заболеваний. В то же время, когда процесс апоптоза затрагивает здоровые клетки, последствия могут быть не менее серьёзными, способствуя развитию различных нейродегенеративных заболеваний.

В своём исследовании учёные использовали микроскопического круглого червя Caenorhabditis elegans – организм, изучение которого уже принесло четыре Нобелевские премии. В отличие от млекопитающих, у которых процесс апоптоза контролируется десятками белков, у червей задействовано всего несколько регуляторов. Прозрачное тело червей позволяет учёным легко наблюдать за результатами экспериментов: при недостатке апоптоза заметно избыточное количество клеток, а при чрезмерной активности процесса у червей нарушаются биологические функции, возникают проблемы с размножением или гибель на эмбриональной стадии.

Лаборатория Хорвица определила роли многих генов и белков, контролирующих апоптоз у червей. Исследователи отмечают, что регуляторы апоптоза у червей имеют аналоги в человеческих клетках, поэтому исследования на C. elegans помогают понять механизмы контроля клеточной смерти у людей и определить потенциальные мишени для лечения заболеваний.

Объектом пристального изучения стал белок CED-9, который, как выяснилось, обладает двойственной функцией. Три основных регулятора апоптоза у C. elegans активно способствуют клеточной смерти, тогда как CED-9 сдерживает активность белков, вызывающих апоптоз, тем самым сохраняя клетки живыми. Однако ещё в 1990-х годах учёные обнаружили, что CED-9 также может способствовать клеточной смерти, хотя механизм данного процесса оставался неясным.

Мутации в гене, кодирующем CED-9, могут по-разному влиять на апоптоз. Большинство мутаций нарушают защитную функцию белка и приводят к избыточной клеточной смерти. Напротив, мутации, аномально активирующие ced-9, вызывают недостаточный апоптоз, что аналогично воздействию мутаций, нарушающих функцию любого из трёх генов-киллеров.

Прорыв в понимании механизма произошёл благодаря работе аспиранта Нолана Такера, который использовал инструменты генного редактирования CRISPR для создания червей с различными мутациями в CED-9. Исследования показали, что способность CED-9 связываться с белком CED-4 необходима для стимуляции апоптоза, а не для защиты от него, как считалось ранее.

При изучении клеток мутантных червей исследователи обнаружили, что в присутствии неизменённых CED-9 и CED-4 последний ассоциируется с митохондриями клеток. Однако при наличии мутаций CED-4 обнаруживался на периферии ядра клетки. Способность CED-9 связывать CED-4 с митохондриями оказалась необходимой для стимуляции апоптоза.

Открытие имеет важные параллели с механизмами клеточной смерти у млекопитающих. Аналогом CED-9 у млекопитающих является белок BCL-2, мутации которого могут приводить к развитию рака. BCL-2, подобно CED-9, также может как стимулировать, так и предотвращать апоптоз, причём механизм его проапоптотической функции до сих пор оставался загадкой.

Результаты исследования открывают новые возможности для понимания регуляции апоптоза не только у червей, но и у людей, а также того, как нарушение регуляции апоптоза может приводить к развитию рака, аутоиммунных заболеваний и нейродегенерации. Исследование подчёркивает необходимость дальнейшего изучения апоптоза, который оказался значительно сложнее, чем предполагалось ранее.