Проект MorPhiC: биологи взялись за 20 тысяч неизученных генов человека

Национальные институты здравоохранения США запускают беспрецедентное по масштабу исследование функций наследственного материала человека. Консорциум MorPhiC впервые в истории науки создаст полный каталог, описывающий роль каждого гена в организме, включая их взаимодействие друг с другом.

Современные технологии позволяют детально изучать генетический код человека, однако функции большинства наследственных единиц до сих пор остаются загадкой. Из примерно 20 тысяч участков ДНК, кодирующих белки, ученые хорошо понимают работу лишь небольшой части — в основном тех, что связаны с различными заболеваниями. Остальные последовательности, хотя и обеспечивают жизнедеятельность организма, остаются практически неизученными.

Первый этап проекта, стартовавший в 2022 году, охватит тысячу генетических элементов. Параллельно будет создана информационная инфраструктура для обмена данными и проверки результатов. Исследователи планируют использовать различные методы редактирования генома, последовательно "отключая" участки ДНК один за другим, чтобы пронаблюдать, как это влияет на поведение тканей.

Клетки человеческого организма можно сравнить с городами, которые никогда не спят. В центре каждой из них находится ядро - структура в форме персиковой косточки, содержащая ДНК. Внутри постоянно движутся молекулы, преобразующие генетическую информацию в белки — главные "рабочие лошадки" организма, которые управляют обменом веществ, запускают иммунную защиту и переносят кислород в крови.

До недавнего времени на исследование одного гена требовались годы. Ситуацию изменило появление высокопроизводительного секвенирования ДНК — технологии, позволяющей быстро считывать последовательность нуклеотидов в молекуле наследственного материала. Это ускорило поиск аллелей — различных вариантов одного и того же гена, возникающих в результате природных мутаций. Некоторые аллели никак не влияют на организм, другие определяют наши индивидуальные особенности вроде цвета глаз, а третьи могут увеличивать или уменьшать риск развития заболеваний. Например, определенные варианты генов повышают вероятность возникновения Альцгеймера, тогда как другие версии тех же генов, наоборот, защищают от этого недуга.

Создание крупных баз данных, где собраны сотни тысяч расшифрованных геномов, помогло ученым лучше понять природу человеческого здоровья. Они уже нашли более 5000 особенностей организма, которые зависят от небольших различий в структуре ДНК. Параллельно два масштабных проекта — Roadmap Epigenomics Mapping Consortium и Encyclopedia of DNA Elements Project — раскрыли, как организм регулирует работу ДНК в разных тканях и на разных стадиях развития.

Однако половина генов человека почти не упоминается в научных исследованиях. Статистика показывает удивительный перекос: 75% всех работ сосредоточены лишь на десятой части генов, отвечающих за производство белков. Остальные участки ДНК оказались намного сложнее для изучения. Дело в том, что один и тот же ген может работать совершенно по-разному в разных органах. Хотя все клетки нашего тела содержат одинаковый набор генов, каждый тип ткани включает и выключает их по своей уникальной схеме. Именно поэтому из одного и того же генетического "чертежа" формируются столь разные структуры — кости, сердечная мышца или нервные клетки мозга.

Главная стратегия MorPhiC — создание так называемых "нулевых" аллелей . По сути, ученые будут полностью отключать гены один за другим, чтобы понять роль каждого из них. Для экспериментов выбрали индуцированные плюрипотентные стволовые клетки. Это взрослые клетки кожи или крови, которые с помощью специальных методов вернули в "юное" состояние. Они, подобно эмбриональным стволовым, способны превращаться в любые ткани организма.

Отключать гены поможет современный инструмент редактирования ДНК — систему CRISPR. Команда придумала сразу несколько подходов: в одних случаях будут напрямую изменять последовательность ДНК, в других — блокировать работу гена, не затрагивая его структуру. Каждое изменение пометят специальным молекулярным "штрих-кодом", который позволит отслеживать судьбу измененных клеток в ходе экспериментов.

После каждого редактирования будет проводиться целый ряд тестов, включая секвенирование РНК, белков и жиров. Специалисты проверят важнейшие аспекты жизни клетки: способность к росту, регенерации и трансформации в другие типы клеток. Для контроля качества все центры начнут с редактирования одного и того же набора последовательностей ДНК.

В рамках проекта также будут созданы три научных центра, которые займутся обработкой и проверкой полученных данных. Они разработают единые правила проведения экспериментов и анализа результатов, чтобы все ученые могли пользоваться этой информацией. Особое внимание уделят тому, как гены влияют друг на друга. Например, когда нарушается работа одного гена, это может запустить цепную реакцию изменений в работе других. Такие изменения способны затронуть множество процессов в организме — от усвоения питательных веществ до защиты от инфекций.